EQUIPO DE INVESTIGACIÓN DE SALUD

El tiempo de incubación aproximado de esta enfermedad es de 3 a 14 días con una media de 5-7 días para la aparición de síntomas⁴. Casi todos los pacientes infectados desarrollan síntomas en 11,5 días (IC del 95%: 8,2 a 15,6 días) ^6-7.

Según se estima el R0, es decir el número de personas que se estiman que pueden contraer la infección de una persona infectada es de 2.2 a 3.3 ^2,5. Aunque es variable según el momento de la pandemia y la metodología empleada para su cálculo.

Clínica y Patogenia.

El SARS COV 2 es un ARN (+) virus de cadena simple, que presenta glicoproteína de membrana (M), proteína espícula glicosilada (S), proteína de envoltura (EP), membrana lipídica y nucleocápside (50 a 200 nanómetros) ^2,8.

Como mecanismo patógeno, el virus se une al receptor de enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2) para ingresar a las células ^2,9,10. Presenta proteínas triméricas transmembrana características que facilitan la unión y fusión de la partícula viral a la superficie de la membrana celular del huésped. 

En el pulmón el receptor, este receptor se encuentra en el neumonocito tipo I-II y en los macrófagos. También existe en otros órganos como testículos, corazón, intestino y riñón^10.

El diagnostico se realiza por sospecha clínica más confirmación con rt- PCR o serología IGM/IGG SARS COV 2 (inmunoensayo o Elisa) y rt-PCR³. Los pacientes pueden presentar síntomas generales no específicos como fiebre, fatiga, anorexia, malestar, dolor muscular, de garganta o de cabeza. El 80% son síntomas leves o nulos pero hay un 20% que tiene un curso más grave, requiriendo hospitalización y un 5% ingreso a la UCI. También síntomas respiratorios como tos seca o productiva, (del 57 al 82% de los pacientes, en distintas series) ^2,3. disnea, perdida de gusto y olfato y congestión nasal ¹², diarrea, náuseas y vómitos^1,3.

La disnea es el síntoma más común de enfermedad grave y a menudo se acompaña de hipoxemia. Se observa en el 40% de los pacientes complicados.

Es importante su detección ya que se describe una rápida progresión a la insuficiencia respiratoria luego del inicio de la disnea y la hipoxemia en pacientes con Covid-19 ¹³.

El virus del SARS Cov2 puede generar neumonía sin requerimiento de oxígeno o de curso severo con alteración del intercambio gaseoso, distrés respiratorio (SDRA) requiriendo ARM, hipoxemia refractaria y evolucionar a la disfunción orgánica múltiple ^3,5,11.

Los patrones más comunes en la tomografía computada muestran opacidad en vidrio esmerilado, márgenes mal definidos, engrosamiento septal, broncograma aéreo, patrón en empedrado. Uni o bilateral dependiendo el tiempo de evolución de la enfermedad, siendo al principio en su mayoría infiltrados periféricos ^3,4,7.

Según Zhou y col. los síntomas leves de vías aéreas superiores se observan durante la etapa viral de la enfermedad, ya que el virus infecta las células epiteliales del tracto respiratorio¹⁴. Mientras que la disnea y la insuficiencia respiratoria se observaron en una fase más tardía, después del 7^mo al 11^vo día¹³.

Gattinoni y col. describieron 2 fenotipos.  El fenotipo 1 se caracteriza por representar 70% de los casos, con una complianza pulmonar mayor de 50 mL/cmH2O. distensibilidad pulmonar casi normal, donde se sospecha hipoxemia por desajuste V / Q sin áreas para reclutar y niveles de mezcla venosa aproximadamente del 50%.¹⁵ La alteración ventilación perfusión (V/Q) estaría reflejando una alteración en la regulación vascular, con posible pérdida de la vasoconstricción hipóxica. Leve aumento de peso pulmonar que se refleja en tomografías de tórax con patrón en vidrio esmerilado subpleural o peri-cisuras. Y Baja capacidad de reclutamiento pulmonar por apertura alveolar prácticamente normal. Estos pacientes suelen no manifestar disnea, aunque presenten hipoxemia. El fenotipo 2 representa 20% de los casos. Presentan una complacencia pulmonar menor de 50 mL/ cmH2O. con peso pulmonar, reclutabilidad aumentadas. Tienen edema pulmonar con alta elastancia, lo que explica la disminución del volumen corriente. Alto shunt por perfusión de tejido no aireado por zonas dependientes que se confirma en el patrón tomográfico que muestra aumento del peso pulmonar con imágenes compatibles con SDRA. Por tanto, mayor capacidad de reclutamiento alveolar.³ Puede evolucionar de la primera a la segunda forma en el trascurso de la enfermedad.

La duración promedio de la neumonía asociada con COVID-19 grave es de aproximadamente 3 a 6 semanas.¹⁵ La mortalidad se asocia al 50%.

Desde el punto de vista de la respuesta inflamatoria se ha observado que en la enfermedad grave por Covid- 19 hay niveles más altos de citocinas inflamatorias como interleucina (IL) -6, IL-10, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), proteína quimio atrayente de monocitos 1 (MCP1), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y macrófagos¹⁴.

Ulhaq y col. asocian mayores niveles plasmáticos de IL-6 y peor pronóstico¹⁴.

Se describe también agotamiento y apoptosis de células T, tormenta de citoquinas proinflamatorias, que contribuyen a la lesión pulmonar ^4,7,11. por quimiotaxis e infiltración de neutrófilos en las células epiteliales infectadas.

De esta manera se considera que la producción y liberación masiva de citocinas proinflamatorias, puede resultar en una respuesta inmune destructiva en los cuadros más graves de esta enfermedad y conducir al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y al síndrome de disfunción multiorgánica¹⁶.

TRATAMIENTOS ACTUALES

Se utilizan y estudian varios fármacos, anticuerpos monoclonales, plasma de convalesciente, pero la única droga aceptada universalmente para el tratamiento de neumonía de curso moderada a grave por SARS COV 2 es la Dexametasona, que demostró reducir un 20 % la mortalidad en las personas que requieren oxígeno suplementario y descender un 30 % el riesgo de muerte en las personas en asistencia respiratoria mecánica por su efecto antinflamatorio¹⁷.

Teniendo en cuenta esto, pensamos en estudiar la medicina herbaria. Algún principio activo que abunde en la naturaleza, que sea cercano a la mayoría de las personas, universal, económico y pudiera tener efecto en la enfermedad por SARS COV 2.

Comenzamos entonces en marzo del 2021, una revisión bibliográfica sobre la hiedra, como extracto purificado de Hedera Hélix.

Está compuesto por saponinas como la hederagina, alfa hederina (responsable principal de la acción sobre el árbol bronquial), hederacosido C, precursor de la alfa hederina^18,19 con acción broncodilatadora, antinflamatoria, antitusiva, mucolítica, coadyuvante antiviral²⁰, capaz de aumentar la capacidad vital según trabajos realizados en niños asmáticos²¹ y en adultos con EPOC, con baja toxicidad y bien tolerado^18-22

Se ha observado que el extracto de Hedera hélix mejora las variables clínicas y espirométricas, aumenta la cantidad de surfactante y estimula el trasporte mucociliar^{20, 21}.

Su acción broncodilatadora se logra por 2 mecanismos: inhibición de la fosforilación mediada por GRK2 de los receptores beta adrenérgicos activados²⁰, que resulta en la inhibición de la endocitosis de receptores Beta2 al interaccionar con el ligando y la disminución de la contracción del musculo liso bronquial por disminución del calcio intracitoplasmático. La a-hederina es la responsable de inhibir dependiente de la concentración, la intususcepción de los receptores β2-adrenergicos en las células pulmonares epiteliales^{19, 23}.

Teniendo en cuenta que la tos es un factor de diseminación del virus, que aumenta la carga viral ambiental y genera morbilidad en el paciente²⁴, sentimos que la Hedera podía ser de gran ayuda para la primera etapa de la enfermedad por SARS COV2, en el tratamiento sintomático de la tos.

Como inmuno modulador de citoquinas¹⁹ y por su acción broncodilatadora al mejorar los parámetros funcionales respiratorios^{19, 21,23} consideramos que quizás podría ser útil para pacientes con enfermedad moderada a grave, que requieren oxígeno suplementario, soporte no invasivo o ingresan en asistencia ventilatoria mecánica. Esto no pudo ser comprobado por la falta de trabajos de investigación para este fin.  

En los estudios funcionales respiratorios donde se evaluó Hedera helix se observó mejoría de la resistencia de la vía aérea, de los valores espirométricos, comparado con placebo: aumento del volumen espiratorio forzado (VEF1), la capacidad vital forzada (CVF), la capacidad vital (CV) y el flujo espiratorio máximo (PEF), volumen residual y resistencia respiratoria^19,21,25.

También se observó un aumento de la producción del surfactante¹⁹. La mejoría de estos parámetros se hace vital en los pacientes con enfermedad grave pulmonar.

La hederina se ha utilizado también como adyuvante en tratamientos contra virus de la Influenza A resistentes a oseltamivir^18. Hedera Helix tiene acción antibacterial y antimicótica. Es antioxidante, antialérgico y antinflamatorio²¹.

Se ha observado que el extracto seco de hoja de hiedra puede reducir la producción de IL1, IL6, IL13, FNT alfa y tiene acción sobre la capacidad transcripcional del NFκB ^19,22.

Los pacientes con enfermedad por COVID 19 que evolucionan a insuficiencia respiratoria, presentan aumento de IL proinflamatorias, pudiendo llegar al síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) y a la falla multiorgánica (DOM)^16,26-27.

La alta contagiosidad de los aerosoles generados en los procedimientos médicos evita la realización de nebulizaciones en estos pacientes^28, que a menudo requieren broncodilatación.

El extracto purificado de esta hierba mejora los parámetros espirométricos, el clearence mucociliar, es broncodilatadora e inmunomoduladora¹⁹, y aumenta de la secreción del surfactante²².Esto podría llevar a una mejor relación ventilación/perfusión con beneficios en ambas etapas de la enfermedad.

Silveira y col²⁹. compararon la utilidad de medicamentos a base de hierbas en el tratamiento de síntomas gripales en pacientes con enfermedad por SARS Cov2.

Realizaron un análisis riesgo/ beneficio con los medicamentos de referencia acetaminofeno, ibuprofeno y codeína. Los autores destacaron que los medicamentos evaluados no estaban respaldados por evidencia clínica sólida, y su perfil de seguridad no resultó bueno, en algunos casos. También, realizaron una investigación acerca de posibles medicamentos a base de hierbas que pudieran ser válidos para el manejo de los síntomas tempranos o leves de resfriado, gripe y bronquitis en el contexto de COVID-19, ya que brindaban amplios márgenes de seguridad y buena evidencia de eficacia.

Destacaron 5 hierbas: Althaea officinalis , Commiphora molmol, Glycyrrhiza glabra, Hedera helix y Sambucus nigra podían ser integradas en el consejo clínico como terapias adyuvantes para enfermedades respiratorias, en el contexto de COVID-19.

Concluyeron afirmando que estas hierbas presentan márgenes de seguridad superiores a los de los medicamentos de referencia y suficientes niveles de evidencia para merecer su potencial uso clínico como adyuvantes en el tratamiento de casos tempranos / leves de COVID-19²⁹.

Según estudios en niños y adultos el extracto purificado de Hedera Hélix, presenta alta eficacia y perfil de seguridad, aunque se describen algunas reacciones gastrointestinales como nauseas, diarrea y vómitos^22,30 en la sobredosis. Solo se observaron efectos colaterales en 0.22% de más de 52 000 niños tratados con jarabe para la tos.

El jarabe de Hedera hélix se comercializa en la argentina en una concentración de 0.700 g cada 100 ml y es de venta libre³¹. Su acción terapéutica: mucolítico, espasmolítico y antitusivo.

Hemos visto que su rango terapéutico es amplio y hemos leído que su acción sobre receptores es dosis dependiente¹⁹ por lo que resolvimos indicarlo en pacientes Covid positivos con tos.

Teniendo en cuenta las evidencias clínicas de la acción de Hedera Helix en enfermedades virales²¹ e inflamatorias¹⁸ crónicas de la vía aérea, su baja toxicidad²², los beneficios por la broncodilatación^19,22 en este grupo de pacientes que se recomienda no nebulizar ni generar aerosoles y las mejorías en las curvas pletismográficas^19,21,25 es que decidimos indicarlo en pacientes con tos y medir con una encuesta los beneficios sintomáticos pacientes antes y después de la toma. Hicimos el seguimiento clínico de 50 pacientes de enfermedad leve y moderada.

Observamos entonces que HH no solo mejoraba la tos en más de la mitad de los pacientes con COVID, sino que también los pacientes referían distinto grado de mejoría en el resto de los síntomas, asociados quizás a su efecto antinflamatorio. (Ver anexo I).

Nos contactamos entonces con el Instituto de Investigación Biológica y Medicina Experimental (IBYME) para ver si ellos podían ayudarnos a comprender el comportamiento de células humanas in vitro infectadas con SARS COV2 y su respuesta al extracto de Hedera hélix. Se describe a continuación. (gentileza del Dr. Nicolás Torres – IBYME-)

Introducción.

Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) son una mezcla heterogénea de células con núcleo redondeado con importantes funciones inmunológicas con origen común, en los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea. Sin embargo, las distintas poblaciones de PBMCs -monocitos, linfocitos T, linfocitos B, células NK, entre otros- cumplen distintas funciones. Los monocitos, además de dar origen a otras células como macrófagos y células dendríticas en los tejidos, poseen funciones intrínsecas como la secreción de citoquinas pro- y anti-inflamatorias, moléculas inmunoreguladoras como la indolamina 2 3-dioxigenasa y especies reactivas del oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS).

Citotoxicidad HH (grafico citotoc THP-1 cells).

Previo a estudiar el efecto inmunoregulador de HH sobre PBMCs, estudiamos la citotoxicidad de HH sobre células in vitro. Para ello, la línea celular monocítica THP-1 (ATCC, USA), fue crecida en placas T25 en medio RPMI-1640 (Gibco, USA) con suero fetal bovino 10% (Serendipia, Argentina), piruvato (Gibco, USA), glutamina (Gibco, USA), antibióticos y antimicóticos (Gibco, USA) en estufa de CO₂ a 37ºC hasta una confluencia del 75%. Luego, las células fueron expuestas a concentraciones crecientes de HH por 24h. A continuación, se tripsinizaron las células, se lavaron con PBS 10% suero y fueron centrifugadas a 400g por 5 minutos. La suspensión celular fue incubada en presencia de Zombie Aqua (Biolegend, USA) por 30 minutos y analizada en un citómetro de flujo FACSCanto II (BD, USA). El porcentaje de células vivas se determinó como el porcentaje de células negativas para Zombie Aqua.